Los investigadores mejoran la capacidad de los análisis de sangre para detectar y rastrear el cáncer | MIT News

Los tumores desprenden continuamente ADN de las células moribundas. que circula en el torrente sanguíneo del paciente durante un corto tiempo antes de que se disipe rápidamente Varias empresas han creado análisis de sangre que pueden detectar el ADN del tumor. Esto puede ayudar a los médicos a diagnosticar o controlar el cáncer o elegir opciones de tratamiento.

Sin embargo, se desconoce la cantidad de ADN tumoral circulante en un momento dado. Hay muy pocos Por lo tanto, ha sido un desafío desarrollar una prueba que sea lo suficientemente sensible como para captar esa pequeña señal. Un equipo de investigadores del MIT y el Broad Institute del MIT y Harvard ha ideado una manera de aumentar significativamente esa señal. Retrasando temporalmente la eliminación del ADN tumoral que circula en el torrente sanguíneo.

Los investigadores han desarrollado dos tipos diferentes de moléculas inyectables, llamadas «agentes cebadores», que pueden interferir temporalmente con la capacidad del cuerpo para eliminar el ADN tumoral circulante del torrente sanguíneo. En un estudio en ratas Demostraron que estas sustancias pueden aumentar los niveles de ADN lo suficiente como para hacer que el porcentaje de metástasis pulmonares inicialmente detectables salte de menos del 10 por ciento a más del 75 por ciento.

Este método no sólo permite el diagnóstico precoz del cáncer. Pero también permite una detección más sensible de mutaciones tumorales que pueden usarse para guiar el tratamiento. También puede ayudar a mejorar la detección de la recurrencia del cáncer.

“Se puede administrar uno de estos agentes una hora antes de la extracción de sangre. y hacer que las cosas sucedan Puedes verlo como nunca antes. El significado implícito es Deberíamos poder proporcionar una molécula que funcione con cualquier persona que realice una biopsia líquida para cualquier propósito”, dijo Sangeeta Bhatia, profesora John y Dorothy Wilson de Ciencias y Tecnología de la Salud y de Ingeniería Eléctrica e Informática en John and Dorothy Wilson. en el MIT y es miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer del MIT y del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas.

Bhatia es uno de los autores principales del nuevo estudio, junto con J. Christopher Love, profesor Raymond A. y Helen E. St. Laurent de Ingeniería Química en el MIT y miembro del Instituto Koch y del Instituto Ragon del MGH MIT. y Harvard, y Viktor. Adalsteinsson es director del Centro Gerstner para el Diagnóstico del Cáncer del Broad Institute.

Carmen Martin-Alonso PhD ’23, el postdoctorado del MIT y Broad Institute Shervin Tabrizi, y el científico del Broad Institute Kan Xiong son los autores principales de este artículo, que aparece hoy en la revista. ciencia.

Mejor biopsia

Biopsia líquida, que permite la detección de pequeñas cantidades de ADN en una muestra de sangre. Se ha utilizado en muchos pacientes con cáncer para identificar mutaciones que pueden ayudar a guiar el tratamiento, aunque con mayor sensibilidad. Estas pruebas pueden ser útiles para un mayor número de pacientes. Gran parte del esfuerzo para mejorar la sensibilidad de las biopsias líquidas se ha centrado en desarrollar nuevas tecnologías de secuenciación para su uso después de la punción venosa.

Mientras intercambian ideas sobre formas de hacer que las biopsias líquidas sean más informativas, Bhatia, Love, Adalsteinsson Y a los alumnos se les ocurrió la idea de intentar aumentar la cantidad de ADN en el torrente sanguíneo de un paciente antes de tomar una muestra.

“Los tumores siempre están produciendo nuevo ADN libre de células. Y esa es la señal que estamos tratando de detectar con muestras de sangre. Sin embargo, la tecnología de biopsia líquida existente está limitada por la cantidad de material que se recolecta en los vasos sanguíneos», dijo Love. «El trabajo consiste en descubrir cómo inyectar algo. avance, lo que aumenta o aumenta la cantidad de señal que se puede recolectar en la misma pequeña muestra”.

El cuerpo utiliza dos métodos principales para eliminar el ADN circulante del torrente sanguíneo. Las enzimas llamadas ADNasas circulan en la sangre y descomponen el ADN que encuentran, mientras que las células inmunes llamadas macrófagos absorben el ADN libre a medida que la sangre se filtra a través del hígado.

Los investigadores decidieron centrarse en cada proceso por separado. Para evitar que la ADNasa dañe el ADN, diseñaron un anticuerpo monoclonal que se une al ADN circulante y lo protege de la enzima.

“Los anticuerpos son un tratamiento biofarmacéutico bien establecido. y son seguros en muchos contextos de enfermedades, incluido el tratamiento del cáncer y la autoinmunidad», dijo Love. «La idea es, ¿podríamos usar este tipo de anticuerpo para proteger temporalmente el ADN de la degradación por los núcleos circulantes? Y al hacer esto Cambiamos el equilibrio hasta un punto en el que los tumores producen ADN un poco más rápido de lo que lo descomponen. Como resultado, aumenta la concentración de la sangre extraída”.

Otro cebador que desarrollaron es una nanopartícula diseñada para evitar que los macrófagos absorban ADN libre de células. Estas células tienden a consumir nanopartículas sintéticas bien conocidas.

“El ADN es una nanopartícula biológica. Y tiene sentido que las células inmunitarias del hígado puedan absorber esto como lo hacen con las nanopartículas sintéticas. Y de ser así Pudimos utilizar nanopartículas replicativas seguras para distraer esas células inmunes y dejar que el ADN circulante alcance concentraciones más altas”, dijo Bhatia.

Detección previa de tumores

Los investigadores probaron el cebador en ratones a los que se les había trasplantado células cancerosas que probablemente desarrollarían tumores de pulmón. Dos semanas después del trasplante de células Los investigadores han demostrado que estos cebadores pueden aumentar hasta 60 veces la cantidad de ADN tumoral circulante en muestras de sangre.

Cuando se recoge la muestra de sangre. Se puede realizar mediante las mismas pruebas de secuenciación que se utilizan actualmente para muestras de biopsia líquida. Estas pruebas pueden seleccionar el ADN del tumor, incluidas las secuencias específicas utilizadas para determinar el tipo de tumor. y posiblemente qué método de tratamiento funciona mejor.

La detección temprana del cáncer es otra vía prometedora para estos cebadores. Los investigadores descubrieron que cuando a los ratones se les administró una base de nanopartículas antes de extraerles la sangre, Esto les permitirá detectar el ADN tumoral que circula en la sangre del 75 por ciento de los ratones con baja carga de cáncer. Si bien nadie sería capaz de detectarlo sin este estímulo.

«Uno de los mayores obstáculos para las biopsias líquidas para el cáncer es la falta de ADN tumoral circulante en las muestras de sangre. Es alentador ver los resultados que hemos recibido hasta ahora», afirmó Adalsteinsson. e imaginar el impacto potencial en los pacientes”.

Después de inyectar uno o dos cebadores, los niveles de ADN tardan aproximadamente una o dos horas en aumentar en el torrente sanguíneo. Luego volverá a la normalidad en unas 24 horas.

“La capacidad de conseguir la máxima actividad de estas sustancias en unas pocas horas. Seguido de un barrido rápido. Esto significa que alguien puede ingresar al consultorio del médico. Consigue un agente como este Luego, dé la sangre para realizar la prueba usted mismo, todo internamente, una vez», dijo Love. «Esta característica es un buen augurio para el potencial de traducir este concepto al uso clínico».

Los investigadores han creado una empresa llamada Amplifer Bio, que planea seguir desarrollando la tecnología. Espera avanzar a ensayos clínicos.

«La angiografía es un método de diagnóstico más accesible que la colonoscopia o incluso la mamografía», dijo Bhatia. Si tan solo estas herramientas realmente pudieran hacer predicciones. Deberíamos poder incorporar al sistema a más pacientes que podrían beneficiarse del bloqueo del cáncer o de un mejor tratamiento”.

La investigación fue financiada por el apoyo del Instituto Koch (núcleo) del Instituto Nacional del Cáncer, el Centro Marble de Nanomedicina contra el Cáncer, la Fundación de la Familia Gerstner, el Centro Ludwig del MIT, el Programa de Investigación Fronteriza del Instituto Koch a través de la Fundación Casey y la Familia, y el Programa Puente, que es una colaboración entre el Instituto Koch y el Centro Oncológico. Dana-Farber/Harvard

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